Com passa el temps! Ja fa dos anys que vaig iniciar aquest blog. M’agrada molt escriure sobre temes que em generen curiositat, però és una feinada. Tant que crec que a partir de l’any nou començaré a publicar una entrada cada dos mesos, encara no ho he decidit. El que fa temps que tinc decidit és el tema de l’entrada de hui. He de confessar que com a lectora m’encisa trobar-me adverbis de temps que indiquen el present. Sempre em fa somriure pensar com el moment actual de qui escriu es barreja amb el de qui està llegint en una curiosa acrobàcia temporal.

Si l’art i la ciència s’han vist influenciats mútuament de diverses formes, una de ben curiosa són les pintures on es representen de forma explícita peces anatòmiques o disseccions de cadàvers en forma de lliçons d’anatomia. Fent una senzilla recerca podem trobar-ne un fum, més nombroses i antigues del que a priori suposava. Però em centraré només en algunes de l’escola flamenca del segle XVII. Concretament en les dos més famoses pintades per Rembrandt, que ens serviran per a fer-nos una idea de les bases d’aquest estil pictòric tan curiós. Si voleu completar el senzill resum que ací faré us recomane llegir l’article en què m’he basat.

«La lliçó d’anatomia del Dr.Tulp» és la més coneguda i representa molt més que un grup d’estudiants al voltant del seu professor d’anatomia. Va ser pintada per un jove Rembrandt l’any 1632 per encàrrec del gremi de cirurgians d’Amsterdam. El Dr. Tulp, eminent cirurgià i polític de l’època, dissecciona el braç d’un cadàver davant un petit nombre d’alumnes escollits, el nom dels quals apareix al full que sosté un d’ells a les mans. Si ens oblidem del cadàver, el quadre és un exemple típic del retrat grupal tan popular a la pintura holandesa del segle XVII.

Les disseccions públiques de cadàvers es varen fer molt populars a les escoles mèdiques del Renaixement italià. A més del component científic de la lliçó magistral del cirurgià al càrrec, constituïen un espectacle públic i un acte social. Podien arribar a haver-hi centenars d’estudiants, cirurgians i curiosos, òbviament homes. Tots pagaven una entrada per assistir a l’espectacle, pagar els honoraris del mestre i participar en l’àpat que després organitzava el gremi de cirurgians. Aquests actes es popularitzaren i posteriorment professionalitzaren arreu d’Europa i d’aquesta forma els teatres anatòmics es convertiren en llocs de reunió i discussió científica.

Com que podien arribar a durar uns tres dies, solien fer-se en hivern, per raons òbvies. Començaven pels òrgans abdominals i toràcics, després passaven al cap i finalment a les extremitats. Es desconeixen les raons de l’alteració d’aquest ordre en la famosa obra de Rembrandt. Sembla que l’origen dels cadàvers era diferent en cada país. En l’Europa protestant el procés de morir es considerava diferent al sud catòlic. Com que en el primer cas la separació entre el cos i l’ànima era entès com un procés gradual, els cossos dels executats eren condemnats també a la dissecció. Així es considerava aquest últim acte un càstig afegit sobre el cos, que encara mantenia certa identitat humana.

«La lliçó d’anatomia del Dr. Deijman», pintada en 1656, és el retrat més famós d’un procediment de neurociència.  Amb permís de l’artista diré que és menys coneguda i que em sembla un poc més desagradable. Tal volta perquè per un incendi només es conserva la part central del llenç i en primer pla destaca el crani obert del cadàver. Només l’acompanya un alumne que sosté la calota, o tapadora del crani, en la mà. No podem veure ni al Dr. Deijman, successor del Dr. Tulp com a primer anatomista de la corporació de cirurgians d'Amsterdam.

Vint-i-quatre anys separen ambdues lliçons que mostren la distància artística i intel·lectual del pintor. Des d’un jove artista enfront de la seua primera gran obra, fins a l’època madura de major espiritualitat i concreció anatòmica.

Us he estalviat les imatges més crues per no ferir sensibilitats, però podeu seguir els enllaços del text per veure-les. Em permetreu afegir-ne una ben diferent, especialment bella i trista. Tan allunyada d’aquelles pintures estàtiques del segle XVII i alhora hereva d’unes imatges que il·lustraven com la mort ens ajuda a estudiar la vida. Es tracta de l’escena de l’autòpsia d’una dona jove pintada a Roma l’any 1890 per l’artista valencià de l’escola malaguenya, Enric Simonet i Lombardo.

Afortunadament, l’art perdura en el temps. Com aquells cossos que gràcies als pintors són exposats als alumnes en una classe d’anatomia eterna, el present dels quals fa molts anys que continua cargolant-se amb el de qui els mirem des de fora del llenç.

He buscat cites il·lustres sobre la vellesa, però no n’he trobat tantes interessants com esperava. Sí que he trobat alguns poemes que m’han agradat especialment. Vosaltres que en penseu? Què és ser vella? Amb els anys s’és més sàvia i més prudent, o tal volta, més valenta i irreverent? Són qualitats contradictòries o complementàries?

Ja sabeu que l’esperança de vida a escala mundial està augmentat en les últimes dècades, amb importants diferències si ho analitzarem per regions geogràfiques. Segons l’Institut Nacional d’Estadística (INE) l’esperança de vida al naixement a l’estat espanyol l’any 2022 era de 80,4 anys per als homes i de 85,7 per a les dones. I les projeccions per al 2035 i el 2071 continuen en augment, sempre mantenint l’escletxa de gènere, que en aquest cas sí que ens és favorable a les dones.

I què en diu la ciència al respecte? Doncs l’envelliment es pot analitzar des de molts punts de vista. Hui he triat un dels més fonamentals i infinitesimals de la nostra biologia. Parlarem des de la perspectiva cel·lular i descobrirem la funció dels telòmers. I de per què l’any 2009 la Fundació Nobel va concedir el premi de Fisiologia i Medicina de forma conjunta a les dues biòlogues moleculars Elizabeth H. Blackburn, Carol W. Greider i al genetista Jack W. Szostak pel «descobriment de l’enzim telomerasa i l’estructura molecular dels telòmers».

Cal recordar que el material genètic de tots els organismes vius s’emmagatzema en fragments d’ADN de gran llargària que s’ha de disposar molt plegat i enrotllat sobre ell mateix dins les cèl·lules formant els cromosomes. Protegint els extrems dels cromosomes hi trobem els telòmers, com una caputxa que ajuda a mantenir l’estabilitat i integritat cromosòmica.

El terme telòmer ve del grec: telo que es refereix a «la fi» i meros a «la part». L’existència d’aquesta part especial al final dels cromosomes és coneguda des de la dècada del 1930 però la seua funció era un misteri per als biòlegs. Un misteri que no es va resoldre fins que va poder analitzar-se la seua estructura molecular. Abans de conèixer un cèntim de la història d’aquest descobriment cal destacar que aquest premi Nobel també és excepcional perquè fins al moment no se n’havia donat cap a dues dones conjuntament.

La bioquímica australiana Liz Blackburn es va traslladar a Regne Unit en 1970 per a doctorar-se en biologia molecular a la Universitat de Cambridge. Posteriorment, es va traslladar als Estats Units amb el seu marit, el també biòleg molecular John Sedat. Liz molt prompte va aconseguir una plaça postdoctoral en el laboratori de Joseph Gall a la Universitat de Yale. Cal destacar que aquest investigador era reconegut per estimular el treball de les dones biòlogues en una època i un àmbit on aquesta actitud era poc freqüent. Blackburn es va incorporar al grup de treball de Gall i a les seues investigacions amb cultius de Tetrahymena, un protozou ciliat d’aigua dolça amb nombrosos microcromosomes. Aquest model in vivo era excel·lent per analitzar els telòmers gràcies a l’elevada proporció d’extrems cromosòmics disponibles al seu interior.

Liz Blackburn va exposar els seus treballs en una reunió l’any 1980 on també va participar el professor de genètica mèdica de la Universitat de Harvard, Jack Szostak. El debat científic va ser fructífer i el seu treball conjunt va esdevenir en un millor i major coneixement de l’estructura dels telòmers esbossada al laboratori de Gall.

Uns anys més tard, la també biòloga molecular Carol Greider es va incorporar com a alumna al laboratori de Blackburn. La seua tasca estava ben definida: identificar l’enzim que sintetitza els telòmers després de cada divisió cel·lular. El descobriment va arribar en desembre de 1984 i va ser publicat a la revista Cell en 1985. L’anomenada telomerasa era la responsable d’afegir petits fragments d’ADN als extrems dels telòmers per intentar mantindre la seua llargària.

Tal volta us pregunteu quina és la rellevància d’aquesta investigació. Doncs ara es coneix que als organismes pluricel·lulars la telomerasa està molt activa als òvuls i els espermatozoides, als teixits embrionaris i a algunes cèl·lules germinals. Però després del naixement és reprimida pels mecanismes de maduració cel·lular. D’aquesta forma els telòmers de les cèl·lules diferenciades sanes tenen un nombre determinat de divisions, després de les quals comença la seua senescència de forma inevitable. Afegint un poc de lirisme podríem dir que els telòmers són el nostre vertader rellotge biològic intern, envellim a força de perdre petits fragments d’ADN sense adonar-nos-en.

Tot i açò, la importància d’aquesta estructura va més enllà. Des de fa uns anys sabem que en les cèl·lules canceroses ocorre tot el contrari del que hem vist. En elles la telomerasa s’inactiva i el creixement cel·lular descontrolat és el responsable de la formació dels tumors. Aquest descobriment fa que tinguem disponible una nova diana terapèutica. Per tant, els estudis enfocats en la teràpia anti-telomerasa són una de les vies d’estudi en l’estratègia actual contra el càncer. Precisament aquest és el camp d’investigació de l’alacantina Maria Blasco, investigadora i actual directora del Centro Nacional de Investigaciones Científicas (CNIO).

Per hui ja hem tingut prou ciència, així que per acabar tornarem de nou al lirisme.  Pense que envellir té una gran càrrega positiva, perquè per a mi significa tindre l’oportunitat d’escriure una història pròpia. També hi trobe tendrament positiu el poema de Joana Raspall «Vellesa»:

Les malalties rares o minoritàries són aquelles que tenen una prevalença molt baixa en la població general. Concretament, es considera com a tal a la malaltia específica que afecta menys del 5 per 10.000 habitants. Però de forma agrupada, són moltes les persones que a escala mundial pateixen alguna d’aquestes patologies. S’estima que més de 300 milions de pacients arreu del món, entre el 3,5 i el 6% de la població mundial, han sigut diagnosticats d’alguna de les més de 7.000 malalties considerades minoritàries conegudes.

La majoria d’aquestes situacions patològiques són provocades per l’alteració, també anomenada mutació, de tan sols una petita part d’algun dels nostres gens. I és que la informació continguda en cada fragment d’ADN és primordial per al correcte funcionament de la resta. Encara falta molt per descobrir, però si voleu ampliar informació al respecte podeu consultar la web de la Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER).

També us recomane l’interessantíssim llibre ¿Por qué mi hijo tiene una enfermedad rara? de l’investigador del Centre Nacional de Biotecnologia (CNB-CSIC) Lluís Montoliu. El ventall de gravetat de les malalties rares és molt ample. Com comenta sovint l’autor al llibre, «tots som mutants» però no totes les mutacions donen lloc a una malaltia. La majoria, de fet, no ho fan. Altres, en canvi, originen situacions poc freqüents que no condicionen la supervivència, però sí la qualitat de vida del portador. Per exemple, el dèficit visual i la predisposició a les lesions cutànies provocades pel sol en els diferents tipus d’albinisme que Montoliu estudia.

Un altre exemple seria el del protagonista d’aquesta entrada: Henri Marie Raymond de Toulouse-Lautrec és considerat el primer cas descrit al món de picnodisostosi. Però comencem pel principi, Henri va nàixer a la ciutat francesa d’Albi el 24 de novembre del 1864. Va ser el primogènit d’una de les famílies aristocràtiques més importants del país. Els seus pares, el comte Alphonse Charles de Toulouse-Lautrec Montfa i la comtessa Adèle Marquette Tapié de Céleyran, eren cosins germans. En aquella època eren freqüents les unions conjugals entre familiars per preservar el patrimoni de la família. A causa de la consanguinitat, el pintor postimpressionista va heretar dos al·lels mutats del gen CTSK i va nàixer amb una displàsia òssia d’herència autosòmica recessiva que es caracteritza per una talla baixa, membres curts, fragilitat òssia i alteracions de l’audició.

L’any 1995 es varen identificar per primera vegada les alteracions genètiques causants d’aquesta malformació. Una simple alteració del gen de la catepsina K ocasiona una disfunció al metabolisme d’un tipus concret de col·lagen que condiciona l’activitat de les cèl·lules responsables del metabolisme ossi.  Tot açò provoca una sèrie de modificacions en l’estructura de les trabècules de l’interior dels ossos llargs, que presenten un creixement anòmal i una major fragilitat.

La picnodisostosi no és una malaltia que per si mateixa faça perillar la vida de les persones que la pateixen. Les fractures que es produeixen en més de dos terços dels diagnosticats i les complicacions derivades sí que poden canviar el curs a priori benigne d’aquesta condició genètica minoritària.

El nostre protagonista va patir múltiples fractures òssies des de ben jove. Com en el cas d’altres artistes, els llargs períodes de convalescència condicionaren l’inici de la seua carrera pictòrica. Amb el suport del seu oncle, el comte Charles de Toulouse-Lautrec, decideix continuar la formació artística i traslladar-se a la localitat parisenca de Montmartre en 1884.

A partir d’eixe moment de sobra és coneguda la seua obra com a pintor i cartellista i la seua vida d’aristòcrata bohemi que es considerava un cronista social de la nit parisenca. Els seus quadres destaquen per un dinamisme i una espontaneïtat no conegudes fins eixe moment.

Però altres dues malalties condicionaran els seus darrers anys i el seu prematur final, molt més que la condició genètica heretada. Per una banda, l’alcoholisme que li va provocar diferents episodis greus de delirium tremens, i per altra la sífilis, tan tristament estesa a la Belle Époque. Amb un estat de salut molt fràgil, va passar els seus darrers anys a casa de sa mare, a prop de Bordeus. Va morir el 9 de setembre de 1901, poc abans de complir els trenta-set anys, a causa d’una hemorràgia cerebral possiblement secundària a l’afectació neurològica per la sífilis. Ens deixava tot un seguit d’imatges de ballarines, alegres i melancòliques a parts iguals, que ballen i ballen malgrat tot que ocorre al seu voltant.

No és la primera vegada que escric sobre algun fàrmac extret d’un element de la natura, però sí la primera que aquest procés va merèixer un premi Nobel. A més, si seguiu aquest blog, ja sabreu que m’he referit en més d’una i de dues ocasions a les dones que han sigut guardonades amb el Nobel de medicina com les rara avis. En algun moment faré un recopilatori de les que, fins ara, han rebut aquesta distinció.

La protagonista de hui és Tu Youyou, qui va rebre aquest guardó l’any 2015 pels seus descobriments sobre una nova teràpia contra la malària. El va compartir amb el japonès Satoshi Ōmura i l’irlandès William C. Campbelle pels seus descobriments sobre una nova teràpia contra les infeccions causades per paràsits.

Tu Youyou no només és la primera xinesa a guanyar un Nobel (en qualsevol categoria) i la dotzena dona, d’un total de tretze, en rebre el de Medicina, sinó que «la seua recerca ha representat un revulsiu a les bases occidentals de la ciència i la medicina», com s’ha escrit en alguns articles sobre els seus treballs. També va rebre en 2017 el principal reconeixement científic del seu país, el Premi Estatal de Ciència i Tecnologia.

Aquesta investigadora va néixer el 30 de desembre de 1930 a Ningbo, la segona ciutat més important de la província de Zhejiang. Als setze anys va contraure tuberculosi i va haver de parar els seus estudis durant dos anys per rebre tractament en casa. Per fortuna, aquest fet va despertar la seua vocació per la medicina i l’any 1946 es va matricular a l’Escola de Medicina de la Universitat de Pequín. Durant la seua formació universitària va estar molt lligada al departament de Farmàcia on es va interessar per l’estudi de les plantes medicinals.

Després d'acabar la llicenciatura es va dedicar durant dos anys a estudiar medicina tradicional xinesa i posteriorment va començar a treballar com a investigadora en l’Acadèmia de Medicina tradicional de la Xina. Les seues investigacions varen estar centrades en l’efecte antiparasitari de certes substàncies estretes de plantes utilitzades des de fa segles per la medicina tradicional.

La malària o paludisme és una malaltia infecciosa provocada per paràsits del gènere Plasmodium i transmesa per diferents espècies de mosquits Anopheles. És endèmica de zones humides, com els països del sud-est asiàtic, i provoca milions de morts arreu de tot el món. Des de fa segles el seu tractament es basa en diferents substàncies derivades de la quinina com la cloroquina. Però des de principis del segle XX es coneix l’existència de soques de Plasmodium resistents a aquests fàrmacs, per tant, la investigació de nous tractaments era necessària.

Durant la Guerra del Vietnam aquesta infecció representava un enemic més per a les tropes dels diferents bàndols. Ho Chi Minh, dirigent de Vietnam del Nord, va demanar ajuda a Zhou Enlai, primer ministre xinès en aquell moment. Per aquest motiu, les autoritats xineses iniciaren una investigació secreta a partir de la seua medicina tradicional per trobar una cura al seu abast.

L’any 1969 Tu Youyou era la cap del que es va anomenar «Projecte 523». Centrant-se en l’estudi de més de dues mil receptes populars estretes de textos antics, el seu equip va aïllar unes tres-centes huitanta substàncies de dues-centes plantes. El seu principal descobriment va ser l’artemisinina extreta de l’Artemisia annua amb què s'evitava radicalment el creixement del Plasmodium en animals. Durant la recerca va ser de gran importància seguir al peu de la lletra la recepta tradicional. La clau en l'obtenció d'aquesta substància a partir de la planta és la temperatura de cocció que no ha d'arribar a entrar en ebullició, perquè si no les seues propietats s'inhibeixen. Poc temps després, l'any 1972 van poder obtenir la substància pura i va començar el seu ús en humans, aconseguint salvar milions de vides fins hui en dia.

Cal fer un apunt sobre el context social i polític d’aquestes investigacions. Els científics xinesos durant l’anomenada Revolució Cultural eren denigrats i considerats una de les categories inferiors de la societat. Les seues opcions eren servir a l’Estat o exiliar-se. Tot i el pas del temps, aquest assumpte encara és complicat en la Xina, però això és un altre tema.

Es calcula que gràcies als tractaments derivats de l’artemisinina la mortalitat per malària ha disminuït més d’un 40% a les últimes dècades. Malauradament, des de la seua implementació als anys huitanta el descobriment de Tu Youyou ha anat perdent efectivitat per la progressiva resistència dels paràsits causants de la malària, especialment del Plasmodium falciparum. Açò ens recorda la importància de continuar impulsant la investigació bàsica en la recerca de nous agents antiinfecciosos que són de vital importància per la seua aplicació clínica.  

Tu Youyou, qui ja ha complit els noranta-tres anys, va destacar en el seu discurs en rebre el Nobel la importància del treball en equip i la necessitat d’aproximar-se a la recerca amb una mentalitat oberta. La seua carrera és un clar exemple de com les fronteres entre els diferents tipus de sabers són molt difuses. Amb la seua aproximació científica a una recepta tradicional del segle IV no només va revolucionar el tractament modern de la malària sinó també les bases del cànon mèdic occidental.

Sembla que va ser ahir i amb aquesta ja he escrit una vintena d’entrades al blog. Als que em llegiu des de València us sonarà el Dr. Manuel Candela, però qui va ser? Per què se’l considera el pare de la tocoginecologia valenciana? I per què el carrer que porta el seu nom és eixe?

Manuel Candela i Pla va néixer a Castelló de la Plana l’any 1847. De molt jove va començar els estudis al Seminari de la seua ciutat. Els va abandonar al tercer curs i va continuar estudiant al Instituto de Enseñanza Secundaria fins obtindre el grau de Batxiller en 1867. Va cursar els tres primers anys de Medicina en la Facultat de València i els tres darrers a la de Madrid on es va doctorar l’any 1873.

Va aconseguir una plaça en la Universitat de Santiago de Compostela per ensenyar «Obstetricia y Patología especial de mujer y de los niños». Poc temps després va poder permutar la seua càtedra amb la que Francisco Armet Moragas ocupava en València. D’aquesta forma, el 29 de juliol de 1882 va prendre possessió a la Universitat de València per impartir «Clínica Tocoginecológica». Junt amb el ja catedràtic Francisco de Paula Campa i Porta, que seria el seu mestre i company, es convertirien en els pioners valencians de les intervencions quirúrgiques d’aquesta especialitat que estava en ple desenvolupament.

El Dr. Candela mantindria la càtedra fins a l’any 1918, poc abans de morir. Per altra banda, i de forma similar a altres universitats, en 1886 la Pediatria es separaria de la Tocoginecologia a la Universitat de València. I aquell any assumiria la càtedra d’aquesta nova especialitat el Dr. Ramón Gómez Ferrer.

El tema obstètric que més li va interessar va ser el part patològic, especialment la placenta prèvia, on va introduir una sèrie de criteris per considerar la cesària com a tractament d’elecció. En 1883 va practicar la primera extirpació ovàrica a València i en 1886 la primera histerectomia en un cas de càncer uterí. Durant tota la seua carrera va continuar millorant aquestes tècniques quirúrgiques de recent aparició.

Però no només va ser un reconegut experimentalista sinó que s’ha de ressaltar el seu entusiasme per la microbiologia. Afortunadament per a les seues pacients, va ser un dels primers a aplicar els descobriments de Lister i Pasteur. També se li ha de reconèixer un paper molt important en l’epidèmia de còlera de 1885. Amb els seus coetanis Vicente Peset i Pablo Colveé, entre molts altres, foren uns grans defensors de la vacuna del Dr. Ferran. En València el laboratori i el centre de vacunacions es va establir a la casa del Dr. Candela, al carrer Pasqual i Genís.

En aquest aspecte és especialment conegut el discurs que va fer aquell mateix any amb motiu de l’aniversari de la fundació del Instituto Médico Valenciano i que finalitzà amb aquestes frases: «Paso, pues, a la ciencia moderna. Paso a la naciente microbiología. Paso a la etiología del porvenir.»

De forma paral·lela va tindre molt en compte la tasca de difusió de la ciència entre la comunitat acadèmica de l’època. El Dr. Candela va fundar la revista El Proceso Ginecológico y pediatra l’any 1884, que seria la primera revista valenciana d’aquestes especialitats i que es va publicar de forma independent fins al 1889. Després es va fusionar amb La Crónica Médica fins a 1894 i posteriorment va tindre una segona etapa entre 1907 i 1919, any en què va morir. Entre els anys 1896 i 1903 s’encarregaria de publicar Anales del Instituto Candela, com a recopilatori de l’activitat duta a terme per aquesta institució.

Fins ara crec que he respost a dues de les preguntes que plantejava a l’inici. Però, per què porta el seu nom la concorreguda avinguda entre els districtes d’Algirós i Camins al Grau de la ciutat de València? Doncs perquè precisament on hui en dia trobem l’actual Hospital Casa de Salut es situava l’institut ginecològic privat que va fundar el Dr. Candela l’any 1892 i que posteriorment passaria a ser gestionat per la Hermandad de Santa Ana.

El Dr. Candela, que també va ser rector de la Universitat de València entre 1901 i 1903, era plenament conscient de l’aparició de les diferents especialitats mèdiques i quirúrgiques i de la necessitat de desenvolupar-les i defendre-les. Amb aquest objectiu va impulsar la formació del primer institut valencià dedicat íntegrament a la tocoginecologia clínica. Però més enllà de l’activitat assistencial també va insistir que al Instituto Ginecológico es generés experiència i coneixement.

Per acabar, m’agradaria destacar el progrés que denota que a l’inici del segle XX Manuel Candela elegira aquesta frase per presidir l’entrada de l’edifici principal de l’hospital: Aseptia chirurgiae decus, que podríem traduir com «La virtut de l'asèpsia en cirurgia».